Seguridad de las vacunas monovalentes contra la influenza A (H1N1) 2009--- Estados Unidos, 1 de octubre--4 de noviembre de 2009

Este informe se publicó el 4 de diciembre como una edición preliminar del MMWR en el sitio web del MMWR (http://www.cy118119.com/mmwr).

La Administración de Drogas y Alimentos (FDA) autorizó las primeras vacunas monovalentes contra la influenza A (H1N1) 2009 ("vacunas contra la H1N1") el 15 de septiembre del 2009 (1). Las vacunas contra la H1N1 están disponibles como una vacuna monovalente viva atenuada (LAMV), de administración nasal, y como vacunas monovalentes de virus inactivados escindidos o de subunidades para inyección (MIV). Los procesos para la autorización y fabricación de las vacunas monovalentes contra la H1N1 fueron los mismos que los utilizados para la vacuna estacional trivalente inactivada (TIV) o trivalente viva, y la vacuna contra la influenza atenuada (LAIV); ninguna de estas vacunas contiene un adyuvante (1). La monitorización de la seguridad de la vacuna es un componente importante de todos los programas de vacunación. Para evaluar el perfil de seguridad de las vacunas contra la H1N1 en los Estados Unidos, los CDC revisaron los resultados sobre la seguridad de la vacuna de 3,783 informes recibidos a través del Sistema de Notificación de Reacciones Adversas a las Vacunas (VAERS) y los datos de 438,376 personas vacunadas en organizaciones de atención médica administrada que se enviaron de manera electrónica a través de la red Vaccine Safety Datalink (VSD), una amplia base de datos sobre la población con información administrativa y diagnóstica. La revisión tuvo lugar los primeros 2 meses del envío de informes (hasta el 24 de noviembre). La información del VAERS contenía 82 reportes de reacciones adversas por 1 millón de dosis distribuidas de la vacuna contra la H1N1, en comparación con 47 reportes por 1 millón de dosis de la vacuna contra la influenza estacional. Sin embargo, no se encontraron diferencias considerables entre las vacunas contra la H1N1 y la influenza estacional en cuanto a la proporción o la gravedad de los incidentes adversos. En los datos de vigilancia de la red VSD, no se ha observado un incremento en los episodios adversos. Muchas agencias están usando múltiples sistemas para monitorizar la vigilancia de la vacuna contra la H1N1 (2). Se insta al público y a los proveedores de atención médica a que notifiquen las reacciones adversas que ocurran después de la vacunación.

Reportes al VAERS

Los proveedores de atención médica y los fabricantes de la vacuna tienen la responsabilidad de reportar al VAERS ciertas reacciones adversas que les sean notificadas por las personas vacunadas, cuando se administren vacunas de uso autorizado en los EE. UU.;* sin embargo, los proveedores de atención médica y el público también pueden reportar de manera voluntaria otros episodios adversos. El VAERS permite la detección temprana de posibles reacciones adversas o patrones nuevos, raros o inusuales, que de esta manera pueden ser investigados utilizando otros métodos y sistemas para determinar si existe o no una vinculación con la vacuna (3). Con el comienzo del programa federal de vacunación contra la H1N1, el VAERS expandió sus operaciones con medidas como difusión de información de contacto del VAERS en las constancias de vacunación contra la influenza, publicación de avisos en revistas médicas, utilización de coordinadores estatales de seguridad de las vacunas y aumento del personal que codifica los reportes y obtiene y revisa los expedientes médicos; estos cambios se hicieron para incentivar las notificaciones al VAERS y para incrementar la capacidad de analizar los informes adicionales con el fin de identificar de manera rápida cualquier indicio que comprometa la seguridad.

Miembros del personal de los CDC y la FDA realizaron búsquedas en la base de datos del VAERS para identificar todas las reacciones adversas después de la administración de las vacunas contra la H1N1 y las vacunas contra la influenza estacional 2009--10, entre el 1^o. de julio y el 24 de noviembre. Las primeras dosis de la LAMV contra la H1N1 estuvieron disponibles para el público de los Estados Unidos el 5 de octubre, y la MIV contra la H1N1 salió al mercado la semana posterior. Las notificaciones al VAERS se clasificaron en reacciones adversas graves mortales o no mortales (definidas por las normas federales como aquellas que ocasionan la muerte, enfermedades que pueden ser mortales, hospitalización, prolongación de la hospitalización, discapacidad persistente o significativa, o anomalía congénita) y como no graves,^† y se calcularon las tasas de notificación por 1 millón de dosis distribuidas hasta el 20 de noviembre.^§

Las notificaciones al VAERS clasificadas como reacciones adversas graves son revisadas por oficiales médicos y se les asignan amplias categorías diagnósticas predeterminadas. Para verificar el episodio reportado, se solicitan los expedientes médicos y se revisan para identificar notificaciones de reacciones adversas graves y los reportes (graves y no graves) que hayan referido los pacientes con posible síndrome de Guillain-Barré o anafilaxias. La causa de muerte se determina por los certificados de defunción o los informes de las autopsias. Las notificaciones al VAERS solo indican que hubo reacciones de salud adversas; la causalidad generalmente no se puede establecer solamente mediante los informes al VAERS. Se excluyeron 62 notificaciones por presentar información insuficiente.

Hasta el 24 de noviembre, el VAERS recibió 3,783 notificaciones de reacciones adversas tras la administración de la vacuna contra la H1N1, de las cuales, 204 se categorizaron como graves, y 4,672 notificaciones tras la administración de las vacunas contra la influenza estacional, de las cuales, 283 fueron graves. Entre el 5 de octubre y el 20 de noviembre, un total de 46.2 millones de dosis de las vacunas contra la H1N1 (11.3 millones de dosis de LAMV y 34.9 millones de MIV ) y 98.9 millones de dosis de las vacunas contra la influenza estacional se distribuyeron en los Estados Unidos y sus territorios asociados. Las tasas generales de notificación de reacciones adversas del VAERS fueron de 82 reportes por 1 millón de dosis distribuidas de la vacuna contra la H1N1 y de 47 reportes por 1 millón de dosis de la vacuna contra la influenza estacional. Las tasas de notificación de reacciones adversas graves fueron de 4.4 y 2.9 episodios adversos por 1 millón de dosis distribuidas de las vacunas contra la H1N1 y contra la influenza estacional, respectivamente. Sin embargo, el porcentaje de reacciones adversas graves de todas las reacciones adversas reportadas después de la aplicación de las vacunas contra la influenza estacional fue ligeramente más alto (6.1%) que el de las reacciones adversas graves reportadas tras la administración de las vacunas contra la H1N1 (5.4%). Este resultado fue congruente con las vacunas inactivadas (5.8% frente a 5.5%) y las vivas atenuadas (7.3% frente a 4.7%) (Tabla 1).

El VAERS recibió 13 reportes de fallecimientos ocurridos tras la administración de la vacuna contra la H1N1; tres de las muertes ocurrieron después de la aplicación de la LAMV y 10 después de recibir la MIV (Tabla 2). Nueve de esos fallecimientos correspondieron a personas con enfermedades subyacentes de importancia (incluida la enfermedad para la cual la vacunación está indicada); una muerte fue producto de un accidente vehicular y de las tres muertes restantes, está pendiente la revisión de los resultados de las autopsias o los certificados de defunción por los CDC.

Hasta el 24 de noviembre, el VAERS había recibido 10 notificaciones de síndrome de Guillain-Barré y oficiales médicos identificaron dos reportes adicionales de posibles casos al revisar otros informes del VAERS que describían episodios neurológicos. Después de un análisis de tablas médicas, cuatro de estos 12 reportes (todos después de recibir la MIV) reunieron el criterio^¶ de colaboración de Brighton para casos de síndrome de Guillain-Barré, cuatro no lo reunieron y cuatro están bajo revisión. El VAERS también recibió 11 informes de anafilaxias y oficiales médicos identificaron otros ocho reportes de posibles anafilaxias al revisar las notificaciones al VAERS sobre reacciones alérgicas graves. De estos 19 casos, 13 reunieron el criterio de colaboración de Brighton, cinco tenían un diagnóstico de anafilaxia en la revisión de los expedientes médicos y uno no ha sido confirmado. Tres de los casos de síndrome de Guillain-Barré y 15 de los de anafilaxias fueron clasificados como reacciones adversas graves, de acuerdo con las normas federales.

Se están revisando las tablas médicas de las restantes 173 reacciones adversas no mortales después de la aplicación de las vacunas contra la H1N1. Estos informes se inscribieron en las siguientes categorías diagnósticas: trastorno neurológico o muscular que no sea síndrome de Guillain-Barré (49 [28%]); neumonía o enfermedad seudogripal (27 [16%]); otras afecciones no infecciosas, como múltiples síntomas médicos (19 [11%]); afecciones respiratorias o de los oídos, la nariz o la garganta (17 [10%]); trastornos alérgicos que no sean anafilaxias (16 [9%]); complicaciones del embarazo** (15 [9%]); otros síntomas infecciosos (10 [6%]); gastrointestinales (ocho [5%]); cardiovasculares (seis [3%]); y psiquiátricos (seis [3%]). Cada categorías incluye una variedad de diagnósticos; no se han identificado patrones.

Red de datos VSD

La VSD es una colaboración entre los CDC y seis organizaciones de atención médica administrada que representan un total de 9.5 millones de miembros, y utiliza información administrativa y expedientes médicos electrónicos para recolectar información sobre vacunaciones y consultas médicas con el fin de monitorizar la seguridad de las vacunas. La VSD monitoriza la seguridad de la vacuna contra la H1N1 mediante la utilización de datos históricos y otros grupos de comparación correspondientes con base en el análisis de datos semanales (4). Hasta el 21 de noviembre, 438,376 dosis de vacunas contra la H1N1 (323,345 MIV y 115,031 LAMV) habían sido administradas a pacientes bajo la vigilancia de la red VSD. Del 1.^o de octubre al 21 de noviembre, no se reportaron casos de síndrome de Guillain-Barré y se observó un caso de anafilaxia en personas vacunadas pertenecientes a la red VSD. Además, la VSD no detectó un aumento en las tasas de las otras afecciones que son objeto de monitorización: enfermedad desmielinizante, enfermedad del sistema nervioso periférico, convulsiones, encefalomielitis, parálisis de Bell, otros trastornos del nervio craneal, ataxia, reacciones alérgicas y miocarditis. La VSD continuará monitorizando la seguridad de la vacuna contra la H1N1 durante toda la campaña de vacunación.

Informe preparado por: Departamentos estatales y locales de salud. K Broder, MD, C Vellozzi, MD, Equipo de respuesta a la seguridad de la vacuna contra la influenza de los CDC, Centro Nacional de Preparación para la Detección y el Control de Enfermedades Infecciosas; C Weinbaum, MD, Grupo de Trabajo sobre Vacunas del Centro de Operaciones de Emergencia; Y Zheteyeva, MD, P Tosh, MD, A Rao, MD, S Hocevar, MD, D Esposito, MD, oficiales de EIS, CDC.

Nota editorial:

Las vacunas contra la influenza estacional han mostrado perfiles de excelente seguridad de manera constante, como ha sido documentado en recientes estudios multianuales 5). Sin embargo, en 1976, una vacuna contra el virus de la influenza de origen porcino se asoció a un incremento pequeño, pero estadísticamente significativo, de síndrome de Guillain-Barré en adultos vacunados en las 8 semanas después de la vacunación (riesgo atribuible: 1 por 100,000 de personas vacunadas). Las causas de esta asociación no han sido identificadas. La producción de las vacunas ha cambiado desde 1976, con un mayor uso de vacunas tratadas con solventes para producir vacunas de virus escindidos, o con detergentes para producir vacunas de subunidades, lo que ocasiona menos reacciones adversas. Sin embargo, la asociación histórica con el virus de la influenza de origen porcino de 1976, las altas expectativas del público ante el programa de vacunación contra la H1N1 y el compromiso federal para garantizar la seguridad de la vacuna han contribuido a los esfuerzos para mejorar los sistemas de vigilancia de la seguridad de las vacunas contra la H1N1.

En estudios clínicos de las cuatro vacunas contra la H1N1 autorizadas en los Estados Unidos en septiembre del 2009, la mayoría de las reacciones adversas fueron leves y similares a las descritas tras la administración de la vacuna contra la influenza estacional (Sanofi Pasteur, Inc.; Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc; CSL Limited; and MedImmune LLC; datos no publicados, 2009) (5,6). Sin embargo, estos ensayos clínicos fueron de un tamaño limitado y no se diseñaron para detectar reacciones adversas raras después de la vacunación. Aun más, por lo general incluían solo a voluntarios sanos. El Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID) está llevando a cabo estudios de las vacunas contra la H1N1 en aproximadamente 4,000 personas de 6 meses de edad a >65 años, incluidas alrededor de 200 mujeres embarazadas.^†† A la fecha, los comités independientes de monitorización sobre seguridad no han identificado reacciones adversas graves asociadas a la administración de las vacunas (comunicado personal de C. Heilman, NIAID, 2009).

Los datos del VAERS indicaron que la tasa general de notificación después de la administración de las vacunas contra la H1N1 fue más alta que la tasa posterior a la administración de las vacunas contra la influenza estacional. Pese a que estos datos pueden representar una diferencia real en la seguridad de las vacunas, la diferencia puede haber sido producto de los esfuerzos por ampliar las notificaciones al VAERS y de la mayor concientización del público sobre las vacunas contra la H1N1. La VSD tiene la capacidad de probar y reforzar hipótesis generadas por las notificaciones de la VAERS. A la fecha, los datos preliminares de la VSD indican que no hay un incremento por encima de las tasas de referencia para incidentes de salud monitorizados en personas que han recibido las vacunas contra la H1N1. Dada su capacidad de dar seguimiento con el tiempo a poblaciones de personas vacunadas y no vacunadas, la VSD puede detectar asociaciones entre incidentes de salud y las vacunas. Este y otros sistemas continuarán monitorizando las reacciones adversas después de la vacunación contra la influenza H1N1 y la influenza estacional y ayudarán a determinar si los efectos adversos posteriores a la vacunación guardan una relación causal con las vacunas (Tabla 3).

Los hallazgos de este informe están sujetos por lo menos a tres limitaciones. Primero, por ser un sistema de notificación voluntaria, puede ser que el VAERS presente una subnotificación, y el uso del número de dosis de vacunas distribuidas como denominador para calcular las tasas de reacciones adversas también contribuye a disminuir las tasas que habrían sido calculadas usando el número de dosis administradas. Sin embargo, los datos sobre la distribución son la mejor información disponible para hacer cálculos rápidos y han sido utilizados anteriormente para evaluaciones de seguridad de vacunas (3,5). En segundo lugar, los informes del VAERS solo ofrecen diagnósticos preliminares; estos diagnósticos se validan posteriormente con la revisión de los expedientes médicos. Aún cuando los diagnósticos sean validados, los informes del VAERS no permiten establecer conclusiones sobre las asociaciones entre las vacunas y las reacciones adversas reportadas. Además, las afecciones médicas que pueden aparecer meses después de la vacunación no pudieron ser capturadas por los análisis del VAERS, los cuales se limitaron a los 2 meses posteriores a la vacunación. Finalmente, para los análisis de la VSD, el número de dosis de vacunas administradas contra la H1N1 en las organizaciones de atención médica administrada todavía no había alcanzado un nivel adecuado para detectar pequeños incrementos en el riesgo de enfermedades raras. Por ejemplo, 400,000 dosis administradas permitirían la detección de un riesgo incrementado de síndrome de Guillain-Barré tan grande como el de siete veces observado después de las vacunaciones de 1976; no obstante, se necesitarían 800,000 dosis para detectar solo un doble aumento.

Las 13 muertes reportadas al VAERS reflejan una gama de enfermedades subyacentes, algunas de las cuales no pueden ser razonablemente atribuidas a la vacunación. No se observaron patrones en edad, sexo, o el tipo de enfermedad médica subyacente que puedan conducir a los investigadores a suponer una relación causal con la vacunación. Con respecto a los casos del síndrome de Guillain-Barré reportados después de la aplicación de la vacuna contra la H1N1, el número de casos notificados actualmente aparece considerablemente más pequeño que el número proyectado para una población de 30 a 40 millones de personas, pero las subnotificaciones al VAERS y las diferencias en las poblaciones vacunadas y de referencia dificultan esta comparación. Los sistemas de evaluación y monitorización del síndrome de Guillain-Barré utilizan continuamente el VAERS, la VSD y sistemas ampliados de vigilancia de este síndrome (Tabla 3). En los 15 años de experiencia del VAERS con la TIV, el 28% de las notificaciones de reacciones adversas graves fueron clasificadas como trastornos neurológicos o musculares, 11% como respiratorias y 6% como gastrointestinales (5), porcentajes comparables con los observados en estos informes iniciales tras la vacunación contra la H1N1.

Es necesario un programa integral de monitorización y respuesta sobre seguridad de las vacunas para detectar posibles aumentos de efectos adversos de salud y reformular hipótesis para una mayor investigación y evaluación. Los datos del VAERS pueden detectar señales (p. ej., efectos adversos nuevos, no previstos o raros) pero generalmente no pueden ser usados para hacer inferencias causales (3). Una vez que un número suficiente de dosis de vacunas han sido administradas en las organizaciones de atención médica administrada de la red, la VSD pueden identificar mejor las asociaciones entre la vacunación y los incidentes de salud (4). Recientemente, se han diseñado nuevos sistemas de monitorización de la seguridad de las vacunas para ampliar los sistemas de vigilancia existentes, centrándose en incidentes de salud específicos (p. ej., el síndrome de Guillain-Barré o los resultados del embarazo) y para estimar las tasas de referencia para algunas afecciones seleccionadas, realizar estudios de caso-control y evaluar causalidad (Tabla 3). Estos sistemas adicionales aumentarán la capacidad de determinar si la diferencia en la tasa de notificaciones del VAERS, entre las vacunas contra la influenza H1N1 y la influenza estacional puede atribuirse a un sesgo de información o a diferencias de seguridad. Para sintetizar y evaluar datos sobre seguridad de la vacuna contra la H1N1, el Comité Asesor Nacional sobre las Vacunas (NVAC)^§§ estableció un grupo de trabajo no gubernamental, cuyos miembros representan comités consultivos federales así como expertos en medicina interna, pediatría, inmunología y seguridad de las vacunas. El grupo se reunirá cada 2 semanas y presentará informes al público a través del Comité Asesor Nacional de Vacunas después de considerar los datos de los varios sistemas disponibles.

Referencias bibliográficas

1. Food and Drug Administration. Influenza A (H1N1) 2009 monovalent. Rockville, MD: US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration. Available at http://www.fda.gov/biologicsbloodvaccines/vaccines/approvedproducts/ucm181950.htm. Accessed November 25, 2009.
2. US Department of Health and Human Services. Federal plans to monitor immunization safety for the pandemic H1N1 influenza vaccination program. Washington, DC: US Department of Health and Human Services; 2009. Available at http://www.flu.gov/professional/federal/monitor_immunization_safety.html#intro. Accessed November 25, 2009.
3. Varricchio F, Iskander J, Destefano F, et al. Understanding vaccine safety information from the Vaccine Adverse Event Reporting System. Pediatr Infect Dis J 2004;23:287--94.
4. Lieu TA, Kulldorff M, Davis RL, et al; for the Vaccine Safety Datalink Rapid Cycle Analysis Team. Real-time vaccine safety surveillance for the early detection of adverse events. Med Care 2007;45(10 Supl 2):S89--95.
5. Vellozzi C, Burwen DR, Dobardzic A, Ball R, Walton K, Haber P. Safety of trivalent inactivated influenza vaccines in adults: background for pandemic influenza vaccine safety monitoring. Vaccine 2009;27:2114--20.
6. Greenberg ME, Lai MH, Hartel GF, et al. Response after one dose of a monovalent influenza A (H1N1) 2009 vaccine---preliminary report. N Engl J Med 2009;361.

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